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《自然-通讯》:解析黄连生物碱生物合成机制

文章来源: 作者: 发布时间:2021年06月08日 点击数: 次
2021年6月,湖北中医药大学刘义飞研究组联合中国中医科学院中药所陈士林团队、湖北省药品监督检验研究院汪波、聂晶团队、华中农业大学王学奎团队等单位合作在Nature Communications杂志在线发表了题为“Analysis of the Coptis chinensis genome reveals the diversification of proberberine-type alkaloids”的研究成果,阐明了黄连的基因组遗传组成和进化特征,同时解析了相关的P450类生物碱合成基因的基因组分布方式和功能,为黄连药用资源的进一步开发应用奠定了坚实的基础。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、湖北省杰出青年基金等项目的资助。刘义飞、汪波、舒少华、李峥为共同第一作者。
 
 
研究团队以我国药典黄连的主要基原植物“味连”(Coptis chinensis Franch.)为主要研究材料,通过整合三代纳米孔长读长测序、二代Illumina短序列和Hi-C染色体构象捕获等技术,组装完成了染色体水平的高精度黄连基因组(~936.6Mb)。通过生物信息学的方式,共注释了41004个蛋白编码基因,同时发现约62.5%的黄连基因组为重复序列,特别是富含Gypsy类长末端重复反转座子(LTRs)。
通过系统和比较基因组分析表明,黄连为双子叶植物的重要基部类群之一,是现存的核心真双子叶植物(core eudicots)进化支系的姊妹类群。分子钟分析表明,黄连所在的毛茛科与罂粟科植物大约在117.3百万年前从共同的祖先分化,而毛茛目植物与核心真双子叶植物的分化时间大约在120-140百万年前。有趣的是,比较分析进一步发现了42个基因家族包括352个基因为所分析的四个毛茛目植物特有,这些基因的功能注释富集到几个生物碱合成和生态适应相关的通路,表明了该类植物独特的进化和适应性特性的分子遗传基础。
研究人员进一步分析发现黄连与同为毛茛科的植物耧斗菜(Aquilegia coerulea)共享一次整基因组复制事件(whole-genome duplication, WGD)。该事件与已经报道的罂粟科的WGD事件并不相同。同时,比较分析发现,先前报道的耧斗菜的WGD事件(即黄连的WGD事件)代表双子叶植物古六倍化事件的第一步并不成立(详见Akoz & Nordborg, 2019, Genome Biology, 20:256 ),黄连与耧斗菜共享的WGD事件是毛茛科植物所特有的,与核心真双子叶植物的WGD并不共享。
 
黄连整基因组复制事件的解析
 
基于高完成度的黄连基因组,研究人员最后全面研究了黄连生物碱合成相关基因的基因组分布方式和进化途径。有意思的是,CYP719家族的P450基因在黄连的生物碱多样化过程中起到了关键作用。基因组分析表明,多数CYP719家族基因在黄连第三条染色体上以串联重复的方式排布,这其中包括小檗碱合成关键基因CAS。基于酵母表达的底物催化功能验证进一步发现,该基因可能存在多样化的底物催化功能,可能参与到黄连生物碱合成的多个途径或步骤。
 
黄连CYP719家族基因的进化与多样化方式
 
黄连属植物为世界知名的药用植物资源,因富含小檗碱、黄连碱等多样化的原小檗碱类(proberberine-type)苦味生物碱,黄连成为研究苄基异喹啉类生物碱(benzylisoquinoline alkaloids, BIA)生物合成和代谢调控通路的模式植物。在我国传统中医药应用中,黄连具有清热燥湿、泻火解毒等功效而具有悠久的用药历史,最早可追溯到我国已知现存最早的中药学著作《神农本草经》。现代医学表明,以小檗碱为主体的黄连生物碱还具有治疗心血管类、糖尿病、癌症等多种疾病的潜在功效。同时,黄连属植物隶属毛茛目毛茛科(Ranunculaceae),是现存双子叶植物的重要基部类群之一,在植物进化生物学研究上具有极其重要的意义。
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